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9001 原料藥物與製劑穩定性試驗指導原則

點擊次數:401 發布時間:2020-05-28

9001 原料藥物與製劑穩定性試驗指導原則

    穩定性試驗的目的是考察原料藥物或製劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規律,為藥品的生產、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據,同時通過試驗建立藥品的有效期。

    穩定性試驗的基本要求是:(1)穩定性試驗包括影響因素試驗、加速試驗與長期試驗。影響因素試驗用1批原料藥 物或1批製劑進行。加速試驗與長期試驗要求用3批供試品進行。(2)原料藥物供試品應是一定規模生產的。供試品量相當於製劑穩定性試驗所要求的批量,原料藥物合成工藝路線、方法、步驟應與大生產一致。藥物製劑供試品應是放大試驗的產品,其處方與工藝應與大生產一致。藥物製劑如片劑、膠囊劑,每批放大試驗的規模,片劑至少應為10 000 片,膠囊劑至少應為10 000粒。大體積包裝的製劑如靜脈輸液等,每批放大規模的數量至少應為各項試驗所需總量的10倍。特殊品種、特殊劑型所需數量,根據情況另定。 (3)供試品的質量標準應與臨床前研究及臨床試驗和規模生產所使用的供試品質量標準一致。(4)加速試驗與長期試驗 所用供試品的包裝應與上市產品一致。(5)研究藥物穩定性,要采用專屬性強、準確、精密、靈敏的藥物分析方法與有關物質(含降解產物及其他變化所生成的產物)的檢查方法,並對方法進行驗證,以保證藥物穩定性試驗結果的可靠性。在穩定性試驗中,應重視降解產物的檢查。(6)由於放大試驗 比規模生產的數量要小,故申報者應承諾在獲得批準後,從放大試驗轉入規模生產時,對最初通過生產驗證的3批規模生產的產品仍需進行加速試驗與長期穩定性試驗。

    本指導原則分兩部分,第1部分為原料藥物,第2部分為藥物製劑。

    一、原料藥物

    原料藥物要進行以下試驗。

    (一)影響因素試驗

    此項試驗是在比加速試驗更激烈的條件下進行。其目的是探討藥物的固有穩定性、了解影響其穩定性的因素及可能的降解途徑與降解產物,為製劑生產工藝、包裝、貯存條件和建立降解產物分析方法提供科學依據。供試品可以用1批原料藥物進行,將供試品置適宜的開口容器中(如稱量瓶或培養皿),攤成≤5mm厚的薄層,疏鬆原料藥攤成≤10mm厚的薄層,進行以下試驗。當試驗結果發現降解產物有明顯的變化,應考慮其潛在的危害性,必要時應對降解產物進行定性或定量分析。

    (1)高溫試驗  供試品開口置適宜的潔淨容器中,60℃溫度下放置10天,於第5天和第10天取樣,按穩定性重點考察項目進行檢測。若供試品含量低於規定限度則在40℃條件下同法進行試驗。若60℃無明顯變化,不再進行40℃試驗。

 

(2)高濕試驗  供試品開口置恒濕密閉容器中,在25℃分別於相對濕度90%±5%條件下放置10天,於第5天和第10天取樣,按穩定性重點考察項目要求檢測,同時準確稱量試驗前後供試品的重量,以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重5%以上,則在相對濕度75%±5%條件下,同法進行試驗;若吸濕增重5%以下,其他考察項目符合要求,則不再進行此項試驗。恒濕條件可在密閉容器如幹燥器下部放置飽和鹽溶液,根據不同相對濕度的要求,可以選擇 NaCl飽和溶液(相對濕度75%±1%, 15.5~60℃),KNO3 飽和溶液(相對濕度92.5%, 25℃)。

    (3)強光照射試驗  供試品開口放在裝有日光燈的光照箱或其他適宜的光照裝置內,於照度為4500lx±500lx的條 件下放置10天,於第5天和第10天取樣,按穩定性重點考察項目進行檢測,特別要注意供試品的外觀變化。

    關於光照裝置,建議采用定型設備“可調光照箱”,也可用光櫥,在箱中安裝日光燈數支使達到規定照度。箱中供試品台高度可以調節,箱上方安裝抽風機以排除可能產生的熱量,箱上配有照度計,可隨時監測箱內照度,光照箱應不受自然光的幹擾,並保持照度恒定,同時防止塵埃進人光照箱內。

    此外,根據藥物的性質必要時可設計試驗,探討pH值與氧及其他條件對藥物穩定性的影響,並研究分解產物的分析方法。創新藥物應對分解產物的性質進行必要的分析。

    (二)加速試驗

    此項試驗是在加速條件下進行。其目的是通過加速藥物的化學或物理變化,探討藥物的穩定性,為製劑設計、包裝、運輸、貯存提供必要的資料。供試品要求3批,按市售包裝,在溫度40℃±2℃、相對濕度75%±5%的條件下放置6個月。所用設備應能控製溫度±2℃、相對濕度±5%,並能對真實溫度與濕度進行監測。在試驗期間第1個月、2個月、3個月、6個月末分別取樣一次,按穩定性重點考察 項目檢測。在上述條件下,如6個月內供試品經檢測不符合製訂的質量標準,則應在中間條件下即在溫度30℃±2℃、相對濕度65%±5%的情況下(可用Na2CrO4飽和溶液,30℃,相對濕度64.8%)進行加速試驗,時間仍為6個月。加速試驗,建議采用隔水式電熱恒溫培養箱(20~60℃)。箱內放置具有一定相對濕度飽和鹽溶液的幹燥器,設備應能控製所需溫度,且設備內各部分溫度應該均勻,並適合長期使用。也可采用恒濕恒溫箱或其他適宜設備。

    對溫度特別敏感的藥物,預計隻能在冰箱中(4~8℃)保存,此種藥物的加速試驗,可在溫度25℃±2℃、相對濕度 60%±10%的條件下進行,時間為6個月。

    (三)長期試驗

    長期試驗是在接近藥物的實際貯存條件下進行,其目的是為製定藥物的有效期提供依據。供試品3批,市售包裝,在溫度25℃±2℃,相對濕度60%±10%的條件下放置12個月,或在溫度30℃±2℃、相對濕度65%±5%的條件下 放置12個月,這是從我國南方與北方氣候的差異考慮的,至於上述兩種條件選擇哪一種由研究者確定。每3個月取樣 一次,分別於0個月、3個月、6個月、9個月、12個月取樣按穩定性重點考察項目進行檢測。12個月以後,仍需繼續考察,分別於18個月、24個月、36個月,取樣進行檢測。將結果與0個月比較,以確定藥物的有效期。由於實驗數據的分散性,一般應按95%可信限進行統計分析,得出合理的有效期。如3批統計分析結果差別較小,則取其平均值為有效期,若差別較大則取其最短的為有效期。如果數據表明,測定結果變化很小,說明藥物是很穩定的,則不作統計分析。

    對溫度特別敏感的藥物,長期試驗可在溫度6℃±2℃的條件下放置12個月,按上述時間要求進行檢測,12個月以後,仍需按規定繼續考察,製訂在低溫貯存條件下的有效期。

    長期試驗采用的溫度為25℃±2℃、相對濕度為60%±10%,或溫度30℃±2℃ 、相對濕度65%±5%,是根據國 際氣候帶製定的。國際氣候帶見下表。

 

 溫帶主要有英國、北歐、加拿大、俄羅斯;亞熱帶有美國、日本、西歐(葡萄牙一希臘);幹熱帶有伊朗、伊拉克、蘇丹;濕熱帶有巴西、加納、印度尼西亞、尼加拉瓜、菲律賓。中國總體來說屬亞熱帶,部分地區屬濕熱帶,故長期試驗采用溫度為25℃±2℃、相對濕度為60%±10%,或溫度 30℃±2℃、相對濕度65%±5%,與美、日、歐國際協調委員會(ICH)采用條件基本是一致的。

    原料藥物進行加速試驗與長期試驗所用包裝應采用模擬小桶,但所用材料與封裝條件應與大桶一致。

    二、藥物製劑

    藥物製劑穩定性研究,首先應查閱原料藥物穩定性有關資料,特別了解溫度、濕度、光線對原料藥物穩定性的影響,並在處方篩選與工藝設計過程中,根據主藥與輔料性質,參考原料藥物的試驗方法,進行影響因素試驗、加速試驗與長期試驗。

    (一)影響因素試驗

    藥物製劑進行此項試驗的目的是考察製劑處方的合理性與生產工藝及包裝條件。供試品用1批進行,將供試品如片劑、膠囊劑、注射劑(注射用無菌粉末如為西林瓶裝,不能打開瓶蓋,以保持嚴封的完整性),除去外包裝,置適宜的開口容器中,進行高溫試驗、高濕度試驗與強光照射試驗,試驗條件、方法、取樣時間與原料藥相同,重點考察項目見附表。

    (二)加速試驗

    此項試驗是在加速條件下進行,其目的是通過加速藥物製劑的化學或物理變化,探討藥物製劑的穩定性,為處方設計、工藝改進、質量研究、包裝改進、運輸、貯存提供必要的資料。供試品要求3批,按市售包裝,在溫度40℃±2℃、相對濕度75%±5%的條件下放置6個月。所用設備 應能控製溫度±2℃、相對濕度±5%,並能對真實溫度與濕度進行監測。在試驗期間第1個月、2個月、3個月、6個月末分別取樣一次,按穩定性重點考察項目檢測。在上述條件下,如6個月內供試品經檢測不符合製訂的質量標準,則應在中間條件下即在溫度30℃±2℃ 、相對濕度65%±5%的情況下進行加速試驗,時間仍為6個月。溶液劑、混懸劑、乳劑、注射液等含有水性介質的製劑可不要求相對濕度。試驗所用設備與原料藥物相同。

    對溫度特別敏感的藥物製劑,預計隻能在冰箱(4~8℃)內保存使用,此類藥物製劑的加速試驗,可在溫度25℃±2℃、相對濕度60%±10%的條件下進行,時間為6個月。

    乳劑、混懸劑、軟膏劑、乳膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度30℃±2℃、相對濕度65%±5%的條件進行試驗,其他要求與上述相同。

    對於包裝在半透性容器中的藥物製劑,例如低密度聚乙烯製備的輸液袋、塑料安瓿、眼用製劑容器等,則應在溫度40℃±2℃、相對濕度25%±5%的條件(可用CH3COOK·1.5H2O飽和溶液)進行試驗。

    (三)長期試驗

    長期試驗是在接近藥品的實際貯存條件下進行,其目的是為製訂藥品的有效期提供依據。供試品3批,市售包裝,在溫度25℃±2℃、相對濕度60%±10%的條件下放置12個月,或在溫度30℃±2℃、相對濕度65%±5%的條件下 放置12個月,這是從我國南方與北方氣候的差異考慮的, 至於上述兩種條件選擇哪一種由研究者確定。每3個月取樣一次,分別於0個月、3個月、6個月、9個月、12個月取樣,按穩定性重點考察項目進行檢測。12個月以後,仍需繼續考察,分別於18個月、24個月、36個月取樣進行檢測。將結果與0個月比較以確定藥品的有效期。由於實測數據的分散性,一般應按95%可信限進行統計分析,得出合理的有效期。如3批統計分析結果差別較小,則取其平均值為有效期限。若差別較大,則取其最短的為有效期。數據表 明很穩定的藥品,不作統計分析。

    對溫度特別敏感的藥品,長期試驗可在溫度6℃ 土2℃的條件下放置12個月,按上述時間要求進行檢測,12個月以後,仍需按規定繼續考察,製訂在低溫貯存條件下的有效期。

    對於包裝在半透性容器中的藥物製劑,則應在溫度25℃土2℃、相對濕度40%±5%,或30℃±2℃、相對濕度35%±5%的條件進行試驗,至於上述兩種條件選擇哪一種由研究者確定。

    此外,有些藥物製劑還應考察臨用時配製和使用過程中的穩定性。

    穩定性重點考察項目

    原料藥物及主要劑型的重點考察項目見附表,表中未列入的考察項目及劑型,可根據劑型及品種的特點製訂。

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